서론: 급성 백혈병의 발병단계부터 신호전달체계가 비정상적으로 활성화되어 있다. 특히 항암화학요법 후 재발한 경우, WNT/beta-catenin과 RAS가 과도하게 활성화되는 경우가 흔하다. 저분자 화합물은 항암치료에 새로운 지평을 열었으나 한 표적만 차단할 경우, 효과가 제한적일 수 있다. KYA1797K는 Axin의 RGS domain에 결합하여 beta-catenin destruction complex을 안정화시키고 GSK3beta를 활성화시켜 beta-catenin과 RAS 단백질을 동시에 분해한다. 본 연구에서는, 급성 백혈병 세포주 mono-culture에서 KYA1797K의 효과를 관찰하고, 골수유래 중간엽줄기세포(hBMSC)와 co-culture한 경우와도 비교하였다. 방법: 급성 백혈병 세포주 (MOLT-4, Jurkat, KG-1, THP-1)를 RPMI1640 배지에서 여러 농도(0.2-10 microM)의 KYA1797K 하에서 배양하였고 Erlotinib (1 microM)과 비교하였다. Cell proliferation assay를 통해 적절한 농도를 측정하였으며, beta-catenin, GSK3beta, Pan-RAS에 대한 Immunoblotting을 관찰한 후, hBMSC와 co-culture할 때와 비교하였다. MOLT-4는 Wnt3a로 처리한 후 KYA1797K에 의한 변화를 추가로 관찰하였다. WNT 신호전달체계의 downstream target로 c-Myc, CD44, LEF1, Met, TCF1/TCF7에 대한 immunoblotting은 mono-culture에서 확인하였다. 결과: KYA1797K에 의한 급성 백혈병 세포주의 IC50은 5 microM에서 관찰되었다. KYA1797K에 의한 beta-catenin의 억제는 모든 세포주에서 관찰되었으나 Pan-RAS의 억제는 MOLT-4와 THP-1에서만 관찰되었다. MOLT-4의 mono-culture에서 KYA1797K 5 microM로 처리했을 때 WNT 신호전달체계의 downstream target는 전반적으로 억제되었고, hBMSC와 co-culture를 시행하여 비교한 경우에도 유사한 결과를 보였으며, hBMSC의 Pan-RAS는 KYA1797K에 별 영향을 받지 않았다. MOLT-4를 mono-culture하면서 Wnt3a를 전처리한 경우 beta-catenin 발현이 증가되었으나 KYA1797K 처리로 효과적으로 억제되었다. 결론: 급성 백혈병 세포에서 KYA1797K가 beta-catenin과 RAS를 억제한다는 것이 처음으로 입증되었다. MOLT-4 세포주는 재발한 T-ALL으로서, Wnt3a로 활성화된 뒤에도 KYA1797K의 항암효과가 나타났다. 재발하거나 항암화학요법에 반응하지 않는 상황에서 beta-catenin/RAS에 대한 저분자 화합물 치료 효과에 대해 추후 연구가 필요할 것으로 사료된다. * KYA1797K (Nat Chem Biol 2016, 12:593) 최강열 교수로부터 제공받았음